2024年12月4日，哥本哈根大學的Carmelo Bellardita和英國帝國理工學院的Simone Di Giovanni研究團隊，在國際頂刊Nature（IF：50.5）發表了題為“ Macrophages excite muscle spindles with glutamate to bolster locomotion"的研究性論文。該研究發現了肌梭組織駐留巨噬細胞（muscle spindles macrophages，MSMP）在該神經肌肉回路中意想不到的作用，它通過釋放谷氨酸來調節神經活動和肌肉收縮。這一發現為神經-肌肉功能的交互提供了新的理解。研究First揭示，肌肉紡錘體內的巨噬細胞通過快速神經遞質介導的機制積極參與運動控制，而這種機制通常僅與神經元相關，挑戰了巨噬細胞作為純免疫細胞的經典觀點。開創性的新研究：巨噬細胞被認為是神經元的免疫細胞。
牽張反射是神經系統對機械刺激的最快運動反應，該反應由外周感受器“肌梭"（muscle spindles, MS）介導，肌梭是橫紋肌的牽張感受器。肌梭受牽拉時，會通過激活本體感覺的神經纖維-脊髓-α運動神經元這一回路引發肌肉收縮。若該神經肌肉回路受損，會導致本體感覺障礙、不規則的肌張力，進而影響運動控制、姿勢和步態失衡，限制運動功能的恢復。全新的機制，肌梭組織駐留巨噬細胞（muscle spindles macrophages，MSMP）通過谷氨酸信號傳遞，不僅能快速激活感覺和運動神經元，還能動態調節神經-肌肉功能。巨噬細胞成了神經元細胞。這一發現為治療運動障礙和代謝疾病開辟了令人興奮的新途徑。
研究起始于探索與MS相關的分子特征。研究人員首先通過RNA測序和免疫熒光發現在肌梭微環境中存在一種新的巨噬細胞亞群，它們與經典巨噬細胞不同，具有的基因表達特征。進一步分析表明，MSMP表達與神經傳遞和突觸功能相關的基因，尤其是谷氨酸傳遞相關的分子。這些發現不僅揭示了MSMP的組織駐留特性，還提示其在肌梭功能中的潛在作用。此外，人類樣本中也觀察到肌梭區域存在類似的CD68+巨噬細胞。
為了進一步理解MSMP的功能，研究人員利用了光遺傳學技術，在CX3CR1Cre::ChR2YFP轉基因小鼠中，發現對MSMP進行光刺激能以毫秒級時間尺度上驅動感覺神經元放電并激活運動神經元，引起肌肉收縮。這一過程與刺激強度和及其空間定位緊密相關，表明MSMP在神經-肌肉反應中具有高精度調控功能。進一步實驗表明，當通過光遺傳學抑制MSMP時，肌肉拉伸反射的幅度隨之顯著降低，且這種效應在更大程度的肌肉拉伸下更加明顯。這些結果證實，MSMP是拉伸反射回路中關鍵的功能性節點。進一步，研究人員探索了MSMP調控神經-肌肉活動的分子機制。免疫染色顯示，肌梭內的感覺神經元表達AMPA和NMDA受體，這表明MSMP釋放的谷氨酸可能通過這些受體直接調節神經活動。通過光遺傳學實驗驗證，抑制谷氨酸受體會幾乎阻斷MSMP驅動的神經和肌肉反應。此外，通過病毒介導的基因干擾技術靶向抑制MSMP的囊泡釋放功能，會使感覺和運動神經元的響應幅度顯著降低，這進一步證明了谷氨酸在MSMP調控中的關鍵作用。為了探索MSMP如何產生谷氨酸，研究人員結合單細胞RNA測序和體外實驗發現，MSMP不僅表達谷氨酸轉運相關基因，還通過谷氨酰胺酶將肌肉釋放的谷氨酰胺轉化為谷氨酸。體外實驗顯示，添加谷氨酰胺顯著提高培養液中谷氨酸的濃度，而使用谷氨酰胺酶抑制可幾乎阻止這一過程。進一步分析發現，谷氨酰胺誘導的MSMP活化依賴于鈣信號，表明谷氨酰胺和鈣在MSMP功能調控中具有重要作用。研究人員進一步通過行為學實驗評估了MSMP對運動的具體作用。在游泳測試中，通過光遺傳學或基因編輯抑制或清除MSMP后，小鼠表現出顯著的運動協調障礙，包括關節活動范圍的異常增加和對外界擾動的反應能力下降。步態分析進一步揭示，這些功能障礙與MSMP調控的牽張反射直接相關。特別是在步態和游泳測試中，缺失MSMP的小鼠難以維持運動的流暢性和協調性。這些結果表明，MSMP是運動協調和感覺反饋的重要調控者。通過耗竭巨噬細胞并評估感覺功能和運動行為的變化，作者研究了MSMP的生理相關性。
使用巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes（Liposoma）使巨噬細胞耗竭導致支持本體感覺MS傳入神經的分子機制下調，以及運動過程中步態和協調參數的改變。在自由游泳小鼠的腓腸肌中選擇性破壞MSMP會導致后肢運動發生變化，包括踝關節和后爪的角位移增加，但時空步態參數沒有顯著改變。然而，角位移變異性受損，表明對擾動進行運動校正的能力降低。
巨噬細胞利用谷氨酸調節感覺并激活肌肉。反過來，肌肉收縮產生谷氨酰胺，谷氨酰胺重新激活巨噬細胞，形成一個持續的反饋循環。這種復雜的機制突出了巨噬細胞在運動控制中作為免疫、感覺和代謝功能的關鍵整合者的作用。在中風、帕金森病和糖尿病等疾病中，炎癥、能量不足和神經回路中斷加劇了疾病的進展，針對巨噬細胞功能障礙可能提供一種新的治療途徑。通過利用它們調節神經活動、微調能量平衡和修復組織的能力，這些免疫細胞可能成為減緩退化、恢復運動功能和改善代謝健康的關鍵角色。這項開創性的工作不僅重塑了我們對運動控制的理解，而且為解決免疫、神經和代謝功能障礙相互聯系的本質的創新治療奠定了基礎。
總之，研究確定肌梭組織駐留巨噬細胞（muscle spindles macrophages，MSMP）是運動調節中的關鍵參與者，能通過谷氨酸能信號傳導調節神經活動和肌肉收縮的能力以及對感覺線索的動態響應。這為我們對神經肌肉系統的理解引入了新的維度。這些發現對影響感覺運動功能的各種病癥具有意義，并可能為未來的治療干預鋪平道路。然而，還需要進一步研究以確定MSMP在體內是否將谷氨酰胺轉化為谷氨酸以及它們如何響應機械牽張。
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原始文獻
Yan Y, Antolin N, Zhou L, et al. Macrophages excite muscle spindles with glutamate to bolster locomotion. Nature. Published online December 4, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08272-5
